En 1936, alors qu'il est à la recherche d'une idole sacrée en pleine jungle péruvienne, Indiana Jones échappe de justesse à une embuscade. Redevenu professeur universitaire d'archéologie, Jones reçoit la mission de récupérer le médaillon de Râ, que détient son ancienne « fiancée », Marion Ravenwood, maintenant tenancière d'un bar au fin fond du Népal. Cet objet égyptien permettrait de découvrir le lieu secret où se trouve l'Arche d'Alliance. Mais Hitler et ses hommes de mains cherchent, eux aussi, à récupérer cet objet aux pouvoirs extraordinaires. Marion et Indiana s'engagent alors dans une incroyable quête à travers le monde pour retrouver la mystérieuse Arche d'Alliance et ce, avant les Nazis, tout en survivant au poison, aux pièges, aux serpents et aux traîtrises...